Cartilagine (Bovina e di Squalo)

 Indice 

• Seconda parte
• Laboratorio / Animali / Studi preclinici
• Uomo / Studi clinici

In questa pubblicazione si darà un riassunto di informazioni relative all’uso della cartilagine per il trattamento del cancro. Si farà una breve storia delle ricerche eseguite sulla cartilagine, e si tratterà dei risultati di studi clinici e dei possibili effetti collaterali.

Il sommario contiene le seguenti informazioni chiave:

• Le cartilagini bovina e di squalo sono state studiate per il trattamento del cancro e di altri disturbi da più di 30 anni.
• Molti prodotti a base di cartilagine sono presenti sul mercato americano come integratori dietetici.
• Sono stati proposti tre principali meccanismi d’azione per spiegare il potenziale antitumorale della cartilagine: 1) eliminazione diretta delle cellule cancerose;

2. stimolazione del sistema immunitario;
1. blocco della angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni) necessaria per la crescita dei tumori.

• Sono stati identificati almeno tre diversi inibitori dell’angiogenesi nella cartilagine bovina e due di essi sono stati purificati dalla cartilagine di squalo.
• Sono stati pubblicati, fino ad ora, solamente tre studi sull’uomo ed i risultati non sono conclusivi sul fatto che la cartilagine sia un trattamento efficace contro i tumori.
• Altri test clinici sono in corso di esecuzione.

La cartilagine di bovino e di squalo sono state studiate come trattamento per il cancro, psoriasi, artriti e molte altre affezioni per più di 30 anni [1-13, 14-21].

L’interesse sulla cartilagine è in parte dovuto alla erronea convinzione che gli squali, il cui scheletro è composto per la maggior parte da cartilagine, non siano affetti da tumori [17,22]. Sebbene raramente, alcuni tumori maligni negli squali sono stati riportati [22-24].

Ciononostante, nella cartilagine sono state identificate parecchie sostanze aventi attività antitumorale [25-48, 2-4, 6-10, 16-21, 49, 50]. Sono stati effettuati più di una dozzina di studi clinici [2-4, 10-13, 6-9, 15-20] e molti altri sono ora allo studio [51-52, 9-16].

L’assenza di vasi sanguigni nella cartilagine porta alla ipotesi che le cellule cartilaginee (condrociti) producano una o più sostanze in grado di inibire la formazione dei vasi sanguigni [28-31, 36, 37, 50].

La formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) è necessaria ai tumori per poter crescere oltre alcuni millimetri di diametro (pari a circa 100.000 - 1.000.000 di cellule), in quanto i tumori, come i normali tessuti, attingono la maggior parte dell’ossigeno e dei principi nutritivi dal sangue [34, 35, 42, 53-56].

Un tumore in fase di sviluppo non può continuare a crescere se non stabilisce delle connessioni con il sistema circolatorio dell’organismo ospite.

E’ stato riportato che un tumore può iniziare il processo di angiogenesi anche in fasi molto precoci, ad esempio quando sia costituito da solo 100 cellule [55]. La possibilità che la cartilagine possa essere una fonte di uno o più inibitori della angiogenesi e possa quindi essere utilizzata nella terapia del cancro, ha suggerito molte ricerche.

I componenti strutturali più importanti della cartilagine includono parecchi tipi di proteine (collageni) e parecchi tipi di polisaccaridi (glucosammnoglicani)[ 21,30,31,40,50,56,57]

I condroitin solfati rappresentano i più importanti glucosammnoglicani della cartilagine [40, 56].

Sebbene non vi sia la prova che i collegeni, o i loro metaboliti, possano inibire l’angiogenesi, è evidente che la cartilagine di squalo contiene almeno un inibitore dell’angiogenesi, che ha un componente glucosamminoglicanico (vedi sezione Laboratorio / Animali / Studi preclinici) [48].

Altri dati indicano che la maggior parte dell’attività antiangiogenetica nella cartilagine non sia associata con i più importanti componenti strutturali [27, 31, 50].

E’ stato riportato che alcuni glucosamminoglicani presenti nella cartilagine hanno proprietà antiinfiammatorie e stimolanti sistemiche [58, 59, 1, 2, 14, 17] ed è stato suggerito che sia essi stessi, sia i loro metaboliti possano essere tossici per le cellule tumorali [25, 2, 3]. Così, il potenziale antitumorale della cartilagine potrebbe espletarsi in più di un meccanismo d’azione.

I prodotti a base di cartilagine sono commercializzati negli Stati Uniti sotto forma di integratori dietetici. Vi sono più di 40 prodotti commerciali diversi a base di sola cartilagine di squalo a disposizione dei consumatori [19].

Negli Stati Uniti, gli integratori dietetici sono regolamentati come prodotti alimentari, non come medicinali. Non sono quindi sottoposti al controllo da parte della Food and Drug Administration (FDA).

Considerato che i fabbricanti di prodotti a base di cartilagine non sono obbligati a dimostrare l’efficacia antitumorale o di altro tipo [19], non è chiaro se tali prodotti abbiano o meno un potenziale terapeutico.

Inoltre i singoli prodotti finiti possono variare ampiamente da un lotto ad un altro, in quanto non esiste un processo produttivo standard e durante la produzione potrebbero essere utilizzati agenti leganti ed eccipienti [19].

Negli studi eseguiti su animali, i prodotti a base di cartilagine sono stati somministrati in molti modo diversi. In alcuni studi è stata usata la via orale sia di prodotti liquidi che in polvere [21, 40, 41, 44-46, 61, 7-9, 16, 49].

In altri studi si è utilizzata l’iniezione endovenosa o intraperitoneale, l’applicazione topica o l’impianto chirurgico di placchette a lento rilascio [27, 28, 33, 34, 36, 39, 41, 43, 29, 48, 50].

Molti dei più recenti studi hanno analizzato gli effetti della cartilagine sullo sviluppo dei vasi sanguigni nella membrana corionallantoidea di embrioni di pollo, nella cornea dei conigli o nella congiuntiva dei topi [27, 28, 33, 36, 39, 41, 43, 29, 48, 50]

Negli studi eseguiti sugli esseri umani, la cartilagine è stata somministrata topicamente od oralmente o per iniezione sottocutanea [2-4, 6, 10-13, 51, 52, 7-9, 15-18, 20]. Per via orale sono state utilizzate forme liquide, polveri o pillole [2-4, 6, 10-13, 51, 52, 7- 9, 15-18, 20]. La dose e la durata del trattamento sono state molto varie, anche perché sono stati testati diversi tipi di prodotti.

Come già precedentemente accennato, il potenziale terapeutico della cartilagine è studiato da più di 30 anni. Nella precedente sezione è stato anche accennato che i prodotti a base di cartilagine sono stati testati come trattamento per cancro, psoriasi e artriti. La cartilagine è anche stata studiata come coadiuvante nella guarigione dalle ferite e come trattamento per osteoporosi, coliti ulcerative, enteriti regionali, acne, sclerodermatiti, emorroidi, grave prurito anale e per le dermatiti causate da quercia ed edera velenose [59, 1, 14, 17, 21].

I primi studi sul potenziale terapeutico della cartilagine furono effettuati utilizzando estratti di origine bovina. La capacità di questi estratti di lenire l’infiammazione fu descritta la prima volta all’inizio degli anni ’60 [59].

Il primo rapporto sul fatto che la cartilagine bovina contenesse almeno un inibitore dell’angiogenesi fu pubblicato a metà degli anni ’70 [33].

Tra la metà e la fine degli anni ’80 fu descritto l’uso di estratti di cartilagine bovina per trattare pazienti affetti da cancro e la capacità di tali estratti di eliminare direttamente le cellule maligne e di stimolare il sistema immunitario [2, 3, 25, 58].

L’unico, fino ad ora, rapporto pubblicato relativo ad uno studio clinico sulla cartilagine di squalo utilizzata nel trattamento del cancro, apparve alla fine degli anni ’90 [10].

Il recente maggiore interesse sulla cartilagine di squalo è dovuto, in parte, alla grande abbondanza di cartilagine in questo animale e al suo apparente più alto livello di attività antiangiogenetica.

E’ stato calcolato che il 6% del peso corporeo di uno squalo è composto di cartilagine, mentre essa è presente nei bovini solo in quantità pari all’1% [20].

Inoltre, è stato stimato che, a parità di quantità di cartilagine, quella di squalo avrebbe una attività antiangiogenetica 1.000 volte superiore a quella di bovino [39, 18].

Come precedentemente indicato, sono stati proposti almeno tre diversi meccanismi d’azione:

1. tossicità verso le cellule tumorali;
2. stimolazione del sistema immunitario;
3. inibizione della angiogenesi.

L’evidenza che supporta i primi due meccanismi è piuttosto limitata, mentre l’evidenza in favore del terzo meccanismo d’azione è più solida.

Il processo di angiogenesi richiede almeno quattro fasi coordinate, ognuna delle quali può essere un obiettivo sul quale agire.

1^a fase: i tumori devono comunicare con le cellule endoteliali che rivestono l’interno dei vicini vasi sanguigni. Questa comunicazione avviene, in parte, attraverso la secrezione di fattori angiogenetici, come il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) [53-56, 62].

2^a fase: le cellule endoteliali "attivate" devono dividersi per produrre nuove cellule endoteliali, che verranno utilizzate per costruire i nuovi vasi sanguigni [54, 56, 62-64].

3^a fase: le cellule endoteliali che si stanno dividendo, devono migrare verso il tumore [54-56, 62-64]. Per poter realizzare questa migrazione, esse devono produrre degli enzimi (chiamati metalloproteinasi di matrice) che scaveranno un passaggio attraverso i tessuti che le separano dal tumore [62-65].

4^a fase: le nuove cellule endoteliali devono formare dei tubi vuoti che diventeranno i nuovi vasi sanguigni [56, 62].

Si può supporre che alcuni inibitori dell’angiogenesi siano in grado di inibire più di una fase di questo processo.

E’ importante notare che la cartilagine è relativamente resistente all’invasione da parte delle cellule tumorali [30-32, 35, 36, 38, 48, 50] e che quest’ultime utilizzano le metalloproteinasi di matrice quando migrano durante un processo di metastatizzazione [18, 26, 32, 49, 65]. Quindi, se gli inibitori della angiogenesi sono anche inibitori delle metalloproteinasi di matrice, allora le stesse molecole potrebbero essere in grado di agire sia sulla angiogenesi che sulle metastasi.